一. 從反應(yīng)機理出發(fā)，分解研究內(nèi)容

從下圖的反應(yīng)機理可以推測：初始物料1,3-環(huán)己二酮經(jīng)歷酯化、重排后得到最終產(chǎn)物。

圖1. 反應(yīng)機理

作者重現(xiàn)了釜式工藝，也驗證并認(rèn)可上述反應(yīng)機理。基于此，研究人員分步研究了酯化反應(yīng)和重排反應(yīng)連續(xù)化的可行性。

二. 溶劑研究

前人研究的釜式工藝中，大多溶劑不能*溶解反應(yīng)物或中間體。為了避免由于體系存在固體堵塞反應(yīng)通道，作者首先對溶劑做了優(yōu)化，重點研究了烯醇酯在各種溶劑中的溶解度以及不同溶劑對重排反應(yīng)的效果和影響。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)烯醇酯在乙腈中的溶解較高，且乙腈條件下酯化和重排的分離產(chǎn)率較高，因此選擇乙腈作為連續(xù)流反應(yīng)溶劑。

三. 酯化反應(yīng)連續(xù)化研究

1. 酯化反應(yīng)階段釜式工藝問題：

• 不安全，反應(yīng)放熱劇烈，有安全風(fēng)險；

• 時間長，反應(yīng)物未*溶解在溶劑中，且需要緩慢加入三乙胺，反應(yīng)時間長（3 h）；

• 副反應(yīng)，反應(yīng)過程中產(chǎn)生不穩(wěn)定中間體，易發(fā)生副反應(yīng)；
  

• 收率低，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率、收率較低。

2. 連續(xù)流工藝，非常適合中間體不穩(wěn)定的反應(yīng)，具有以下優(yōu)勢：

• 反應(yīng)安全，傳熱效率提高，可以迅速移走反應(yīng)過程中的熱量，提高反應(yīng)安全性；

• 時間變短，精準(zhǔn)控制物料，物料混合效率高，反應(yīng)時間可大大縮短；

• 減少副反應(yīng)，可以精確控制反應(yīng)溫度，減少或消除副反應(yīng)；

• 收率提高，通過優(yōu)化反應(yīng)條件，使反應(yīng)*高效，提高收率。

  
  

3. 連續(xù)酯化工藝流程

圖2.酯化連續(xù)流工藝

如上圖作者將2-硝基-4-甲磺酰苯甲酰氯溶解在乙腈中配成一股物料，在乙腈中加入1,3- 環(huán)己二酮和三乙胺配成另外一股物料，進(jìn)行預(yù)冷/預(yù)熱后，通過一個三通混合，注入管式反應(yīng)器。在水浴中進(jìn)行延遲循環(huán)后，將反應(yīng)液收集在 -20 °C 的預(yù)冷容器中，用過量的乙腈攪拌淬滅反應(yīng)。

作者優(yōu)化了反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)在酯化反應(yīng)中停留時間是影響收率的關(guān)鍵因素，時間過長產(chǎn)物發(fā)生副反應(yīng)的可能性增大，三乙胺需要過量。最終確定了反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時間20 s。分離收率99%，純度98.6%。

四. 重排反應(yīng)連續(xù)流工藝的研究

1. 重排反應(yīng)階段釜式工藝的主要問題是酯化反應(yīng)產(chǎn)物烯醇酯易發(fā)生副反應(yīng)，由于釜式工藝溫度很難精準(zhǔn)控制導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。

2. 連續(xù)流工藝可以精確控制反應(yīng)條件，減少副反應(yīng)的發(fā)生。并且其相對密封的反應(yīng)體系也有助于解決當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)中的毒性試劑接觸性安全問題。

3. 連續(xù)重排反應(yīng)工藝流程

圖3.重排連續(xù)流工藝

如上圖作者將烯醇酯、乙腈溶液和乙腈、三乙胺、Acetone cyanohydrin 溶液，經(jīng)過管道進(jìn)行預(yù)冷/預(yù)熱后，通過T形接頭注入管式反應(yīng)器。在水浴中經(jīng)過延遲反應(yīng)，將反應(yīng)液收集到-20 °C 的預(yù)冷容器中，用過量的乙腈攪拌淬滅反應(yīng)。

作者同樣做了條件的優(yōu)化，該重排過程中反應(yīng)溫度對收率的影響較大，最終選擇反應(yīng)溫度為25 °C，停留時間為252min，收率為91.3% ，純度為99.3% 

五. 全連續(xù)工藝

圖4.全連續(xù)流程

如圖4所示，為了充分發(fā)揮連續(xù)流動反應(yīng)的技術(shù)優(yōu)勢，研究人員設(shè)計了全連續(xù)流動酯化重排制備硝磺草酮的工藝。

由于Acetone cyanohydrin 有毒性，需要進(jìn)行處理以降低對環(huán)境的影響。研究者參考文獻(xiàn)選用次氯酸鈉和Acetone cyanohydrin 反應(yīng)。次氯酸鈉溶液，經(jīng)預(yù)冷/預(yù)熱管道泵入帶有反應(yīng)混合物的管式反應(yīng)器，40 °C下反應(yīng)30min。

酯化-重排和Acetone cyanohydrin 淬滅3步反應(yīng)溫度分別為20 °C、25 °C 和40 °C，停留時間分別為20s，252min，30min。

表1.釜式工藝和連續(xù)流工藝對比

綜上采用連續(xù)流工藝發(fā)現(xiàn)：酯化反應(yīng)時間和總反應(yīng)時間顯著減少。純度和分離收率都有所提高。此外，還增加了Acetone cyanohydrin 的無害化處理。